Ciencia

La neurociencia de la pérdida de peso

El desarrollo de nuevas drogas para la pérdida de peso, como Ozempic (semaglutida) y Mounjaro (tirzepatida), ha abierto el debate sobre el lugar de estos fármacos en medio de una epidemia mundial de obesidad. ¿Cómo funcionan realmente y qué tan efectivas son? Para responder estas preguntas, es clave comprender que el cerebro humano busca un balance energético para la supervivencia y cómo estas drogas interactúan con el sistema nervioso para favorecer la reducción de peso —aunque sea por un tiempo—.

Por Luis Fernando Cobar*

Noviembre 28, 2025

La Organización Mundial de la Salud (OMS, por sus siglas en inglés) calificó la obesidad como una enfermedad crónica y la reconoció como epidemia mundial en 1997. Desde entonces, parte de la comunidad científica se dedicó a la búsqueda de nuevas herramientas que permitan afrontar esta condición con los mejores resultados posibles. El recorrido para llegar hasta los fármacos actuales ha sido largo, con décadas de investigaciones y descubrimientos que fueron transformando modelos y teorías.

Formalmente, la obesidad se define como una acumulación anormal o excesiva de grasa que representa un riesgo para la salud y suele medirse por medio del Índice de Masa Corporal (IMC), el cual se obtiene al dividir el peso en kilogramos de una persona, entre su altura en metros, elevada al cuadrado:

Al calcular el IMC promedio en países desarrollados, diversos estudios han revelado un alarmante incremento en el número de personas que padecen de obesidad. Latinoamérica no es la excepción. En los últimos 30 años, la cantidad de personas con esta condición aumentó drásticamente. En paralelo, también hubo un incremento en las complicaciones de salud vinculadas al sobrepeso.

Esta situación ha abierto el debate sobre las posibles causas detrás de ese aumento. Usualmente se tiende a culpar a las personas por su sobrepeso, señalando la falta de autocontrol a la hora de comer o la poca disciplina para mantener el hábito de ejercitarse.

Si bien es cierto que estas son dos razones válidas, no son las únicas. Así que antes de hablar sobre medicamentos para combatir la obesidad, es necesario exponer cómo la ciencia explica el incremento de personas con sobrepeso alrededor del mundo.

¿Por qué tenemos sobrepeso?

El consenso científico es que las causas de la obesidad son varias y complejas. La evidencia apunta a que el incremento del número de personas con sobrepeso y obesidad es el resultado de una compleja interacción entre múltiples factores, tanto individuales como ambientales.

Es innegable que entre los factores individuales existe un componente vinculado a la falta de ejercicio y mala alimentación, pero también influye la herencia genética de cada persona. Investigaciones que utilizan información de gemelos idénticos, pero que crecieron separados, indican que el 70 % de las diferencias en el IMC de cada gemelo pueden explicarse por sus genes. Estudios más recientes, que comparan la herencia del IMC entre padres e hijos, sugieren que cerca del 40 al 50 % puede atribuirse a la herencia genética.

Estos estudios concluyen que la cantidad de tejido adiposo en el cuerpo —lo que comúnmente llamamos “grasa”— está mayormente determinada por los genes, más que por los hábitos de ejercicio y dieta. Esto no significa que no haya necesidad de hacer ejercicio o comer con mesura; más bien indica que el peso corporal y el porcentaje de grasa están en gran medida influenciados por los genes.

Por otra parte, la interacción de factores ambientales y la herencia genética influyen en la actividad cerebral, lo que impacta en el control del peso corporal. Es razonable concluir que el consumo en exceso de comida altamente procesada, energéticamente densa, con muchas calorías y muy apetitosa deriva en sobrepeso. Sin embargo, este no es el único factor ambiental que afecta el peso corporal y el porcentaje de grasa. Existe suficiente evidencia científica que apunta a una mayor variedad de factores que incluyen la desigualdad social, la contaminación ambiental, adicciones como el alcoholismo y tabaquismo, insomnio y disrupción del sueño, abuso de drogas, estrés, ansiedad e inclusive el uso del aire acondicionado. Todos estos factores interactúan de formas complejas con los genes y resultan en sobrepeso y obesidad.

En resumen, la obesidad resulta de la interacción entre factores ambientales y la herencia genética de cada persona. Dicho de otra forma, “los genes cargan la pistola, pero el ambiente jala el gatillo”.

Pero, ¿cómo es posible que los genes nos hagan caer en sobrepeso? Es decir, estos son los genes que ayudaron a nuestros ancestros a sobrevivir ambientes y travesías muy inhóspitas, como los desiertos en África, el cruce del estrecho de Bering o la exploración de las islas en el océano Pacífico. Para responder esta pregunta, podemos empezar por una más sencilla: ¿Por qué tenemos grasa en nuestros cuerpos?

El balance energético y el tejido adiposo

El cerebro está en constante búsqueda para encontrar el balance entre la cantidad de energía que consume una persona —a través de los alimentos— y la cantidad de energía que gasta en sus actividades del día a día. Es decir, lo necesario para respirar, pensar, los latidos del corazón, digerir alimentos, en pocas palabras, para subsistir. A ese balance se le llama homeostasis energética.

Muchas áreas del cerebro están involucradas en este proceso, siendo una de las más importantes el hipotálamo, el cual integra numerosas señales tanto hormonales (químicas) como neuronales (impulsos nerviosos) acerca del estado energético del cuerpo. También determina cuándo tenemos hambre o no y la cantidad de tejido adiposo en nuestro organismo, a través de información que proporcionan órganos como el hígado y el páncreas.

Dicho de forma sencilla, el cerebro busca asegurar nuestra supervivencia ante la incertidumbre del futuro. Al consumir alimentos, frecuentemente obtenemos más energía de la que necesitamos en lo inmediato, por lo cual, parte de esa energía se almacena en forma de tejido adiposo. En caso de ausencia de alimentos, el cuerpo tiene la opción de utilizar ese tejido como fuente de energía —un proceso llamado lipólisis—. En situaciones extremas, como durante una hambruna, el cuerpo también toma medidas drásticas y, en vez de consumir tejido adiposo, porque ya no hay, consumirá masa muscular —proceso conocido como proteólisis—.

Resulta interesante pensar que nuestro cuerpo se consumirá a sí mismo para mantener los procesos metabólicos esenciales, como la actividad nerviosa (pensar), la respiración, digestión, los latidos del corazón, entre tantos otros.

Modelos para entender la obesidad

La regulación del tejido adiposo por acción del cerebro fue una idea propuesta en los años 50 y es lo que ahora se conoce como teoría lipostática. En palabras simples, esta teoría plantea que el hipotálamo regula constantemente el porcentaje de grasa corporal por medio de una señal química que recibe del tejido adiposo. Esta idea llevó al desarrollo del modelo del punto de equilibrio, el cual propone que la cantidad de tejido adiposo y masa corporal está predeterminada genéticamente, y que el hipotálamo intenta mantenerse cerca de ese “punto de equilibrio”.

Sin embargo, este modelo no explica cómo a lo largo de nuestra vida experimentamos cambios en nuestra masa y composición corporal, y falla al explicar por qué tantas personas padecen de sobrepeso y obesidad.

Las limitaciones de este modelo dieron lugar a otros más refinados, como el modelo de puntos de intervención dual, el cual sugiere que, en lugar de tener un solo punto de equilibrio, existen límites superiores e inferiores para la masa corporal y que, dentro de estos límites, puede variar debido a factores ambientales.

Hormonas que controlan el peso: La leptina

Cuando el modelo del punto de equilibrio fue establecido, aún no se había identificado cuál es la señal química que le indica al hipotálamo qué hacer. Afortunadamente, en 1994 se descubrió que esa señal es la leptina. Se trata de una hormona producida por adipocitos, que son células en el tejido adiposo, la cual, entre otras cosas, actúa como señal de saciedad. Niveles bajos de leptina en la sangre se comportan como una potente señal que nos hace sentir hambre y buscar alimento, pero cuando hay altos niveles de leptina, nos sentimos llenos y sin necesidad de comer.

Poco después se descubrió que el número de receptores de leptina es particularmente alto en las células de una subdivisión del hipotálamo llamada núcleo arqueado, el cual controla el comportamiento vinculado a la alimentación. El hallazgo de la leptina revolucionó el entendimiento acerca de la regulación energética y el metabolismo, lo que permitió la investigación de otras drogas.

Inicialmente, la leptina fue vista como una posible herramienta para el tratamiento de la obesidad, debido al potente efecto en el comportamiento alimenticio de ratones. Sin embargo, poco después se descubrió que muchas personas con obesidad tienen resistencia a la leptina, similar a la resistencia a la insulina. Las hormonas como la leptina y sus receptores funcionan como llaves y candados. Es decir, la leptina es una “llave” que solo puede actuar sobre el “candado” o receptor que le corresponde, pero no puede hacerlo sobre el receptor de otras hormonas. Una vez que el “candado” se abre, hay una serie de procesos biológicos que resultan en la sensación de saciedad.

No obstante, en condiciones de obesidad y diabetes, las hormonas no actúan con la eficiencia que se espera de ellas y, a pesar de que la leptina se une a su receptor, la percepción de saciedad no llega, por lo que la gente tiende a seguir comiendo. A esto se le llama “resistencia a la leptina”. Como consecuencia, hubo un cambio de estrategia en la búsqueda de posibles medicamentos para tratar la obesidad y fue en ese entonces cuando surgió interés en los efectos secundarios de otro medicamento utilizado para la diabetes.

Hormonas que controlan el peso: GLP-1

En paralelo a las teorías para entender la regulación del tejido adiposo, la década de 1960 fue un período muy prolífico para la investigación de la diabetes, que es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por un elevado nivel de glucosa en la sangre. La hormona que regula esa concentración es la insulina, producida por células beta en el páncreas.

En esos años, investigadores que estudiaban cómo cambian los niveles de glucosa en la sangre descubrieron que, al administrar glucosa por vía oral, existe una respuesta de insulina mucho mayor que si esa misma dosis de azúcar se administra de forma intravenosa. Esto indica que el intestino delgado, encargado de absorber la glucosa, estimula la secreción de insulina. Este fenómeno se conoce como efecto incretina y a las hormonas que lo producen se les llama incretinas.

Si bien el efecto fue descubierto en la década de 1960, los avances tecnológicos necesarios para identificar algunas de las incretinas llegaron hasta los años 80, cuando se descubrió GLP-1, que son las siglas en inglés de péptido similar al glucagón. Se trata de una hormona capaz de estimular la secreción de insulina aún en bajas concentraciones. Adicionalmente, GLP-1 causa un retraso en el vaciamiento gástrico, lo que significa que la comida se queda más tiempo en el estómago, y reduce el apetito. Con estas características, se pensó que esta hormona podía ser clave para el tratamiento de la diabetes; sin embargo, tiene como limitación que es degradada en aproximadamente dos minutos por enzimas presentes en la sangre, como la DPP-4.

De forma inesperada, resolver el problema de su rápida degradación llevó a una revolución en tratamientos para el sobrepeso y la obesidad.

El desarrollo de nuevas drogas para la obesidad

Desde inicios del siglo XX han existido sustancias que se han recetado para la pérdida de peso. Podría argumentarse que las hormonas tiroideas, descubiertas a finales del siglo XIX, fueron las primeras sustancias recetadas para la obesidad, debido a su efecto en el metabolismo. Luego de la segunda guerra mundial y hasta los años 70, las metanfetaminas fueron recetadas para el control de peso, pero dada su naturaleza adictiva y sus efectos secundarios, su uso fue prohibido cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) estableció protocolos más estrictos para la eficacia y seguridad en medicamentos.

A finales de los años 60, las drogas recetadas para el control de peso estaban diseñadas para influir en áreas del cerebro que controlan el apetito, al poner a los pacientes en un mayor estado de alerta y, consecuentemente, reducir las señales de hambre en el hipotálamo. Entre las sustancias recetadas se incluían la fentermina y dietilpropión, que son similares a las anfetaminas y que influyen en el efecto de otros neurotransmisores, como la dopamina, norepinefrina y serotonina. Estos tratamientos resultaban en una pérdida de peso de entre el 8 y 10 % de la masa corporal, pero con serios efectos secundarios, como hipertensión, insomnio y problemas digestivos.

Con el refinamiento de tecnologías bioquímicas en los últimos 40 años, la medicina pasó de enfocarse en influir neurotransmisores hacia un modelo basado en los efectos de incretinas, lo que dio como resultado medicamentos más efectivos y con efectos secundarios reducidos.

Inicialmente, el interés en las incretinas surgió de su aplicación para la diabetes, pero su implementación no fue viable debido a su rápida degradación por otras enzimas. A lo largo de la década de 1990 y los 2000, hubo múltiples líneas de investigación que buscaron reducir la degradación de GLP-1.

Un grupo de investigadores médicos en Estados Unidos, liderado por el doctor John Eng, se enfocó en la búsqueda de sustancias similares a GLP-1. Tuvieron éxito al estudiar el veneno del monstruo de Gila, un lagarto que habita en desiertos de Norteamérica y que posee una molécula muy similar al GLP-1 humano llamada exendina-4, la cual también eleva el nivel de insulina en la sangre, pero tarda mucho más en degradarse, con una vida media de dos horas.

Tras el descubrimiento se desarrollaron versiones sintéticas de esta sustancia y fueron aceptadas como tratamientos para la diabetes. En la actualidad, son comercializadas bajo el nombre de exenatida y lixisenatida.

Otra línea de investigación ocurrió en Dinamarca, por un grupo liderado por la doctora Lotte Knudsen, parte de Novo Nordisk. Este grupo se enfocó en desarrollar una molécula muy similar a GLP-1 por medios sintéticos, añadiendo una pequeña cadena de ácidos grasos a la estructura del GLP-1, la cual protegía esta molécula de la degradación enzimática. De esta línea de investigación surgieron los nombres más conocidos de drogas para la obesidad como liraglutida, albiglutida, dulaglutida y, por supuesto, semaglutida, popularmente conocida como Ozempic.

Hasta el momento, todas las drogas mencionadas fueron desarrolladas para el tratamiento de la diabetes, pero a principios de la década de 2010 la perspectiva de las compañías farmacéuticas sobre estas sustancias empezó a cambiar, cuando descubrieron el potencial que tenían para tratar la obesidad y el sobrepeso. A grandes rasgos, la diferencia entre las drogas para la diabetes y las drogas para la obesidad radica en la concentración del ingrediente activo. Por ejemplo, Ozempic es una droga para la diabetes tipo 2, con una dosis de entre 0.25 y 1.0 miligramos por semana de semaglutida; mientras que Wegovy, una droga para la obesidad, tiene una dosis de entre 0.25 y 2.4 miligramos por semana de semaglutida.

Mecanismos de acción de las drogas para la obesidad

Muchas de las drogas en auge, incluida la semaglutida, son conocidas como agonistas del receptor GLP-1. Un agonista es una sustancia tan similar a la sustancia de interés que puede unirse al receptor y producir la respuesta biológica esperada, e incluso hacerlo con mayor eficiencia. En el caso de la semaglutida y otras agonistas del receptor GLP-1, permanecen acopladas al receptor mucho más tiempo que la hormona GLP-1 y, de esta forma, extienden la sensación de saciedad.

La pérdida de peso causada por estas drogas se debe a la reducción de ingesta de alimentos que provocan. Es decir, estas drogas actúan en múltiples regiones del cerebro e inclinan a las personas a consumir menos alimentos mediante la percepción de saciedad. Investigaciones iniciales mostraron que la principal área afectada es el hipotálamo, específicamente el núcleo arqueado, lo que produce el efecto anorexígeno —quita el apetito— de la semaglutida.

Sin embargo, investigaciones más recientes han revelado cómo otras áreas cerebrales también son afectadas por la semaglutida, como el complejo vagal dorsal (CVD), el área postrema (AP) y el núcleo del tracto solitario (NTS). Estas áreas participan en distintos aspectos de la digestión, las náuseas e ingesta de alimentos, y todas, en conjunto, son influenciadas por la semaglutida para prolongar la sensación de saciedad y, consecuentemente, reducir las ganas de comer. Al continuar con la vida diaria, pero con menos calorías disponibles, el cuerpo humano extrae el resto de la energía que necesita del tejido adiposo; es decir, “quema grasa” y así pierde peso.

Si bien la semaglutida y otras agonistas de GLP-1R son muy efectivas para la pérdida de peso, esta pérdida se mantiene en tanto que el paciente continúe la ingesta del medicamento. La evidencia sugiere que las personas que dejan de ingerir semaglutida tienden a recuperar entre el 45 y 70 % de la masa corporal perdida. Por lo tanto, los resultados obtenidos con el tratamiento mediante agonistas de GLP-1R no es efectivo a largo plazo. Una posible explicación es que, al terminar el tratamiento, las personas tienden a sentirse más hambrientas y consumen más comida. Los niveles de hormonas, como la leptina, se normalizan y los pacientes regresan a un peso similar al que tenían en principio.

Un posible futuro para los tratamientos contra la obesidad

A pesar de que el tratamiento con semaglutida y sustancias afines no es perfecto, es innegable que ha sido bastante efectivo para mucha gente, y probablemente seguirá siendo recetado. Las compañías farmacéuticas trabajan en refinar los futuros medicamentos que serán más efectivos, con menos efectos secundarios y con resultados más duraderos.

Estudios recientes han demostrado cómo la semaglutida y tirzepatida están vinculadas a una reducción del riesgo de alcoholismo y adicción a opioides, por lo cual, es posible que un tratamiento que originalmente fue pensado para la diabetes, tenga un futuro prometedor como tratamiento para pacientes que sufren de alcoholismo y drogadicción.

Finalmente, las neuronas del cerebro se encuentran organizadas de una forma exquisita, lo que permite compartir información que es relevante para la supervivencia. Pese a que las drogas como la semaglutida pueden provocar la sensación de saciedad y bloquear el hambre, es posible que las neuronas en el hipotálamo tengan una “memoria” del peso corporal habitual al que debe regresar una vez se deja de consumir esa droga.

Es interesante pensar que futuros tratamientos apunten a modificar esa “memoria” en el hipotálamo y así lograr engañar a nuestro propio cerebro, haciéndole creer que la masa corporal debe ser mucho menor. De forma natural, esto reduciría el apetito y la acumulación de grasa debido al potente efecto de esa “memoria”.

*Luis Fernando Cobar es un neurocientífico salvadoreño e investigador sénior asociado en el Instituto de Ciencias Metabólicas de la Universidad de Cambridge. Se graduó de la Licenciatura en Ciencia y Tecnología Bioquímica en la Universidad Nacional de Taiwán. Luego estudió el Doctorado en Biología en la Universidad Tecnológica Nanyang.